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LD50代表毒性大小嗎?

能不能用LD50來判斷化學物質的毒性大小,甚至推得職業接觸限值(OEL)?很多人都會回答那肯定不行。國外科學家比較嚴謹,針對這個論題寫了一篇論文,題目為The value of acute toxicity testing of pharmaceuticals for estimation of human response,2012年出版的,論文原文摘要可點擊閱讀原文。論文題目翻譯成中文就是 藥物急性毒性試驗用于估計人體反應的價值。小編想通過概述這篇論文 結合小編的一些想法 來讓大家了解 LD50職業接觸限值之間的關系。


首先 解釋下什么是LD50,LD50中文為 半數致死劑量,按GBZ 224-2010的定義,是指 在一定實驗條件下,引起受試動物發生死亡概率為50%的化學物質劑量。如果是氣態,則有LC50,則稱為半數致死濃度,定義為引起受試動物發生死亡概率為50%的化學物質濃度。我們要注意,LD50目前只能通過對實驗動物進行毒性學試驗得到,并沒有人體的LD50數據。另外LD50通常需要實驗動物一次接觸或24小時內多次接觸特定的化學物來的得到。

LD50和GHS急性毒性分級對應關系如下(摘自GHS第八修訂版):

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其中對物質進行分類的急毒性估計值(ATE),可根據已知的LD50/LC50值推算。

歐盟CLP(Classification, Labelling and Packaging)與GHS保持一致,急性毒性分級與LD50關系如下:

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評估口服和吸入途徑急毒性的首選試驗物種是大鼠,而評估急性皮膚毒性的首選試驗物種是大鼠或兔子。


其次,論文將ChemIDPlus數據庫中不同物種(大鼠,小鼠,狗,兔子)的急性毒性(LD 50)與313種活性藥物成分的最小有效治療劑量(METD)進行比較。在沒有詳細毒性數據的情況下,特別對于一些上市時間久遠的經典藥物來說,取得完整的毒理學信息(如NOAEL,BMDL)很困難,而且多年的臨床使用已經證明其治療劑量的安全性,故選用最小有效治療劑量(METD)作為可見最小作用水平(LOEL)的參考數值是合理的。同時具有口服治療劑量/口服毒性劑量和實驗動物經口LD50的數值的279種藥物入統計


由于統計分析過程在公眾號文章內不便展開,然后我們直奔主題,根據論文的表7

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在非常高的METD范圍(> 10 mg/kg)中,有67%的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。這表明高的口服LD50值與人類的非急性毒性物質相當相關。但是,每個較低的METD組中也有大約30%的物質,LD50 > 2000 mg/kg,對人類來說是非常高的風險。根據LD50 > 2000 mg/kg,在極低的METD范圍(<0.01 mg/kg)中,有16種物質中的5種藥物被認為無急性毒性,占該物質的31%。在大鼠中發現,在300至2000 mg/kg之間,38%的藥物具有極低的治療劑量(<0.01 mg/kg)。根據歐盟CLP法規,這些物質只是被分類為有害物質。具有極低治療劑量的物質中有19%歸類為被吞咽有害,僅有13%的物質被歸類為吞咽致命。因此,很明顯,使用口服LD 50和當前的分類系統無法鑒定出具有極低治療劑量的物質。具有極低治療劑量的任何物質都不會被歸類為EU CLP 1類物質,因為這些物質均未在大鼠中顯示出劇毒。

另外僅發現兩種藥物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg,是華法林和吲哚美辛,它們不在人類的最低治療范圍內。華法林是一種香豆素類抗凝劑,由于在大鼠中具有更高的敏感性,因此已被用作大鼠毒藥,并已顯示出種內差異(Back等人,1978 )。該藥物的METD為0.167 mg/kg/天,這意味著它屬于對人體具有中度毒性的物質。吲哚美辛是一種非甾體類抗炎藥(NSAID),是一種前列腺素環加氧酶(COX)抑制劑。關于該物質的急性口服毒性劑量有幾份報道,范圍從2.42 mg/kg(ChemIDplus,2011)到12 mg/kg(HSDB,2011)不等,表明在動物試驗中存在很大差異。吲哚美辛的METD為1.25 mg/kg,因此該物質屬于低急性毒性的類別。此外,有48種METD低于0.01 mg/kg的物質被認為對人是高毒性物質。在此類別的物質中,大鼠與人之間劑量差異最大的物質是膽鈣化固醇,泛庫溴銨和可樂定,這表明大鼠沒有足夠的毒理學模型來預測其毒性。從這些結果可以明顯看出,根據歐盟CLP分類,只有極少數藥物會被視為1類,而48種藥物的治療劑量卻很低,可能對人類造成危害

通過統計大鼠和小鼠LD50和人類治療劑量和毒性劑量,大鼠LD50與其劑量在人體中效果無充分相關性。基于對可能對人類產生急性影響的劑量的預測不足,當存在人體毒性數據時,不應基于急性毒性測試對人類藥物進行分類,最起碼也要基于METD。